Недавно группа под руководством профессора Хуан Хефенга из Женской больницы при Медицинской школе Чжэцзянского университета и группа под руководством профессора Сюй Голяна из Центра передового опыта в области молекулярной клеточной науки при Китайской академии наук обнаружили новый механизм передачи диабета от поколения к поколению. Их исследование показало наличие чувствительного к окружающей среде окна в развитии яйцеклетки, которое обуславливает предрасположенность к непереносимости глюкозы в следующем поколении. Результаты исследования были опубликованы в выпуске журнала Nature.

Профессор Хуан Хефенг, авторитетный акушер-гинеколог, была заинтригована потенциальным влиянием матери на свое потомство. С этой целью она во главе своей группы провела исследование заболеваний взрослого потомства, вызванных неблагоприятными экологическими факторами матери. 

Команда обнаружила, что воздействие высокого уровня глюкозы/андрогена может вызвать межпоколенное или транспоколенное наследование хронических заболеваний путем изменения профиля метилирования ДНК внутриутробных эмбрионов/плодов или путем воздействия на эпигенетические модификации спермы/яиц. На основании клинических исследований и моделей животных профессор Хуанг пришел к выводу, что такие хронические заболевания, как диабет и гипертония, могут быть обусловлены развитием, и поэтому первым выдвинул гипотезу об «эпигенетическом наследовании через гаметы». Тем не менее, эта гипотеза оставалась непроверенной.

Чтобы подтвердить эту гипотезу, команда профессора Хуанга сосредоточилась на следующих вопросах: Влияют ли прегестационные материнские экологические факторы на здоровье потомства? Повышает ли материнская гипергликемия риск развития хронических заболеваний через ооциты?

Чтобы ответить на эти вопросы, команда создала модель самки мыши с гипергликемией. Чтобы исключить продолжающееся влияние гипергликемии на эмбриологическое развитие и развитие плода, они изобретательно удалили пораженные ооциты для экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов здоровым приемным мышам для получения потомства. Метаболические измерения показали, что у потомства была нарушена толерантность к глюкозе, что указывает на то, что ооциты, на которые повлияла неблагоприятная гипергликемическая среда, увеличили восприимчивость к хроническим заболеваниям. Таким образом, результаты исследования подтвердили гипотезу профессора Хуанга.

Перед лицом этого значительного открытия команда исследователей начала задаваться вопросом о том, кто же является «виновником», повышающим предрасположенность к диабету у потомства. После серии сложных экспериментов они нашли ключ к разгадке — метилцитозиндиоксигеназу 3 (TET3) — и предложили пути регуляции хронических заболеваний у потомства через недостаточность TET3.

Совместное исследование профессора Хуан Хефенга и профессора Сюй Голяна подтвердило, что высокая глюкозная среда у самок мышей с гипергликемией приводит к недостаточной дозе белка TET3 в ооцитах, что способствует плохой способности TET3 к перепрограммированию в зиготе и, в конечном итоге, «недостаточному деметилированию» или «гиперметилированию».

Как TET3 повышает предрасположенность к диабету у потомства? Ген глюкокиназы (GCK) является одним из важнейших белков, регулирующих секрецию инсулина. В процессе репликации и деления оплодотворенной яйцеклетки гиперметилирование соответствующих генов, связанных с секрецией инсулина, включая GCK, запускает малоиспользуемый потенциал TET3. Эта недостаточность TET3 сохраняется у потомства до взрослого возраста. Гиперметилирование и низкая экспрессия таких генов, как GCK, приводит к недостаточной секреции инсулина, снижению уровня глюкозы в крови и повышению уязвимости к диабету по мере взросления.

Результаты этого исследования были также подтверждены у беременных женщин с клиническим диабетом. В незрелых ооцитах и отбракованных балстоцистах пациенток с клиническим диабетом, полученных в нескольких больницах Ханчжоу и Шанхая, также наблюдалась сниженная экспрессия TET3 и гиперметилирование в промоторной области GCK, соответственно. Это еще раз подтвердило клиническую значимость данного исследования.