Рак предстательной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди мужчин в США. Многие пациенты могут прожить долгую жизнь благодаря раннему выявлению и лечению андрогенной депривационной терапией. Однако, несмотря на преимущества этой терапии, почти у всех пациентов со временем развивается устойчивость к лекарствам и рецидивы заболевания. 

В новой статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, исследователи Онкологического центра Моффитта раскрывают механизм, с помощью которого клетки рака простаты становятся резистентными благодаря молекулярной модификации белка рецептора андрогена, и определяют потенциальный подход к лечению, который может преодолеть эту резистентность.

Андрогенная депривационная терапия была основным методом лечения рака простаты на протяжении десятилетий. Целью этой терапии является снижение уровня гормонов, называемых андрогенами, которые стимулируют рост клеток рака простаты с помощью хирургических или медикаментозных методов, направленных на сигналы рецепторов андрогенов. 

Андрогенная депривация значительно повышает выживаемость, но почти всегда приводит к рецидивам заболевания, называемого кастрационно-резистентным раком простаты. Ученые обнаружили, что резистентность обусловлена в основном реактивацией сигнализации андрогеновых рецепторов через различные механизмы, и разработали новые препараты, такие как энзалутамид и абиратерон, для преодоления этой резистентности. 

К сожалению, у пациентов также в конечном итоге развивается резистентность к этим препаратам за относительно короткий период времени. Было выявлено несколько механизмов резистентности к этим препаратам нового поколения, но эти модификации присутствуют не у всех пациентов, что позволяет предположить существование дополнительных механизмов резистентности.

Исследовательская группа Моффитта в сотрудничестве с учеными Вашингтонского университета в Сент-Луисе хотела выявить альтернативные механизмы резистентности к энзалутамиду и абиратерону у больных раком предстательной железы. Они провели серию лабораторных экспериментов, сосредоточенных на молекулярных модификациях андрогенового рецептора и его взаимодействии с другими белками и ДНК. 

Они обнаружили, что андрогеновый рецептор химически модифицируется в двух различных местах. Во-первых, фосфатная группа добавляется к белку андрогенового рецептора белком под названием ACK1. Эта химическая модификация позволяет провести вторую модификацию, в ходе которой добавляется ацетильная химическая группа. Эта модификация происходит в том месте андрогенового рецептора, которое позволяет ему стать активным даже в присутствии энзалутамида. В результате этих совместных действий возникает петля положительной обратной связи, в ходе которой андрогеновый рецептор еще больше увеличивает уровень самого себя, а также белка ACK1.

Исследователи подтвердили важность этих молекулярных изменений в экспериментах на мышах. Они продемонстрировали, что лечение энзалутамид/абиратерон-резистентных опухолей простаты у мышей разработанным Моффиттом ингибитором ACK1 под названием (R)-9b, который нацелен на ACK1, подавляет рост опухоли и снижает уровень экспрессии ACK1, андрогенового рецептора и других ключевых генов, регулируемых андрогеновым рецептором. 

Важно отметить, что исследователи также показали, что уровень экспрессии ACK1 и модифицированного рецептора андрогена был выше в образцах тканей пациентов с раком простаты, чем в нормальных тканях простаты, и их экспрессия увеличивалась на протяжении прогрессирования рака.