Одна из трех форм этого белка, APOE4, значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера, но механизмы, действующие при этом, неизвестны.
Сотрудничество Женевского университета (UNIGE), Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL), Цюрихского университета и фармацевтической компании AbbVie позволило обнаружить потенциальный механизм: APOE4 не перестает функционировать, а наоборот, становится более эффективным.
Запуская секрецию астроцитарных липидов, он вызывает накопление потенциально токсичных липидов, вредных для нейронов, что может способствовать развитию болезни Альцгеймера. Эти результаты, опубликованные в журнале Cell Reports, проливают новый свет на нейродегенеративные механизмы болезни, от которой страдают около 50 миллионов человек во всем мире.
Астроциты, присутствующие в очень большом количестве в мозге, выполняют важную защитную функцию. Эти клетки выделяют аполипопротеин Е (или APOE), небольшой белок, который образует частицы, содержащие липиды и витамины для питания нейронов. Он также детоксифицирует нейроны, избавляя их от «липидных отходов», которые могут стать вредными, если их не удалить. Поскольку нейроны не способны самостоятельно выводить эти отходы, в дело вступает APOE, который собирает их и возвращает в астроциты, где они разрушаются.
Ген, кодирующий APOE, существует в трех частых вариантах у людей: APOE2, присутствующий у 8% населения, APOE3, наиболее распространенный, и APOE4, который встречается почти у 15% людей и повышает риск развития болезни Альцгеймера в десять раз.
Работая над этими вопросами, исследовательская группа выявила новые молекулярные механизмы, объясняющие, как APOE связывается с мембранами астроцитов для обнаружения и извлечения необходимых ему липидов. Используя клеточные линии человека с различными вариантами APOE, эксперименты in vitro показали, что APOE очень эффективно транспортирует потенциально вредные липиды, вырабатываемые в нейронах.
По мере старения астроциты становятся менее эффективными и начинают накапливать липиды, а не разрушать их.
«Мы смоделировали этот процесс экспериментально и наблюдали за молекулами, выделяемыми астроцитами», — объясняет Карина Линднер, аспирантка лаборатории Анны-Клод Гэвин и один из первых авторов этой работы. «Мы заметили, что клеточное старение отвлекает APOE от его основной функции — транспортировки липидов к нейронам и извлечения из них липидных отходов — в сторону секреции триглицеридов, особых видов липидов, которые могут стать вредными, если их не удалять». И это явление усугубляется при наличии APOE4: он стимулирует секрецию триглицеридов, что приводит к их неконтролируемому накоплению. Это пагубное накопление потенциально вредных липидов вполне может стать важным фактором гибели нейронов — отличительной черты болезни Альцгеймера. «Таким образом, APOE4 способен ускорить патологический процесс при этом заболевании через открытый нами механизм».