Янг и его коллеги начали с изучения эффекта сверхэкспрессии гена MAPK6 в нормальных эпителиальных клетках простаты или молочной железы человека, выращенных в лаборатории.
Эти результаты позволили предположить, что устранение MAPK6 из опухолевых клеток может уменьшить рост опухоли. Действительно, генетический нокаут MAPK6 значительно снижал рост нескольких типов раковых клеток в лабораторных условиях. Затем исследователи изучили механизм, опосредующий активность MAPK6, способствующую развитию рака.
«Ранее мы обнаружили, что MAPK4, который тесно связан с MAPK6, способствует росту раковых клеток путем активации пути AKT. Здесь мы обнаружили, что MAPK6 также активирует AKT, способствуя росту рака. И MAPK4, и MAPK6 добавляют фосфатную группу к AKT, этот процесс называется фосфорилированием, но MAPK6 фосфорилирует другое место в AKT, чем MAPK4, и это необходимо для стимулирующей опухоли активности MAPK6»
MAPK6 добавляет фосфатную группу к участку AKT, обозначенному как S473, который фосфорилируется комплексом протеинкиназ mTOR, способствующим развитию рака, под названием mTORC2.
«MAPK6 фосфорилирует S473 в AKT независимо от mTORC2», — сказал Янг. «Это важно, потому что может иметь соответствующие клинические последствия»
Ингибиторы киназы mTOR в настоящее время проходят клинические испытания на способность снижать рост раковых клеток, однако со временем раковые клетки, похоже, сопротивляются этому ингибирующему эффекту и продолжают расти. Результаты, полученные Янгом и его коллегами в лаборатории, показывают, что в то время как ингибирование деятельности MAPK6 и mTOR по отдельности снижает фосфорилирование AKT и рост раковых клеток, одновременное ингибирование обоих приводит к более сильной опухолеподавляющей активности.
«Наши результаты показывают, что способствующий развитию рака путь AKT может быть активирован независимо mTORC2 и MAPK6. Поэтому мы предполагаем, что подавление активности mTORC2 не позволяет эффективно контролировать рост рака, поскольку во многих случаях MAPK6 может компенсировать недостаток активности mTORC2, самостоятельно поддерживая активацию AKT и рост рака», — пояснил Янг.
Полученные результаты позволяют предположить, что MAPK6 дает раковым клеткам возможность избежать подавляющего рост эффекта ингибиторов mTOR, который наблюдается в клинике.
«Необходимы дополнительные исследования, но мы предполагаем, что сочетание ингибиторов MAPK6 и mTOR может обеспечить более эффективный и длительный подход к снижению роста раковых клеток»